Oscar Castanon : la génétique dans la peau

Par 22 juillet 2019Non classifié(e)

De gauche à droite : George Church, professeur à Harvard, & Oscar Castanon, X2016 et chercheur à Boston.

« La recherche est l’essence de l’innovation »

Après l’obtention de sa Licence en biologie à l’Université Pierre et Marie-Curie, Oscar se lance dans le Master Projet, Innovation, Conception (PIC) – en alternance – à l’Ecole polytechnique, en co-habilitation avec HEC : « Je voulais me rapprocher un peu plus de l’industrie et du milieu entrepreneurial qui est développé à l’X, et de la recherche en gestion de l’innovation. Je travaillais pour Sanofi, sur le financement de l’innovation, la gestion de projet, etc. »

Oscar s’envole ensuite pour les États-Unis, où il travaille pendant 2 ans au sein du service scientifique et technologique de l’ambassade de France, à Boston : « J’ai géré différents programmes dont le but était de construire un pont entre la France et les USA, en particulier pour les entrepreneur(e)s. » Le programme NETVA (New Technology Venture Accelerator), permettant d’aider les entrepreneur(e)s français(es) à s’acculturer à l’écosystème de l’innovation américain et établir des connexions personnalisées en fonction de leurs besoins : « On organisait des rencontres avec divers acteurs entrepreneuriaux, des workshops pour les aider à comprendre comment bien se présenter aux États-Unis, comment pitcher, etc. Un peu comme dans un accélérateur, mais avec une semaine d’accompagnement et d’immersion complète. » Et le programme YEi Start in France, pour aider les startups américaines souhaitant s’implanter en France : « Cela m’a permis de cartographier la chaîne de valeur de l’innovation à Boston, et de savoir qui sont les acteurs impliqués : les entrepreneur(e)s, les universités, les incubateurs, les investisseurs, etc. Par la suite, je me suis demandé où je voulais me placer dans cet écosystème et j’ai décidé de reprendre mes études et commencer à faire de la recherche puisque qu’elle est à l’essence de toute innovation technologique. »

Pourquoi génie génétique ? : « Avec l’essor de l’immuno-oncologie ces dernières décennies, et plus récemment le développement de thérapies utilisant nos cellules immunitaires, le génie génétique est devenu une expertise incontournable pour faire une différence dans ce domaine ». En 2015, il revient donc en France pour un Master 2 en Immunologie*, à l’Université Paris-Saclay, puis retour aux USA en 2016 : « Depuis, je travaille dans le laboratoire de recherche de George Church à Harvard – qui a contribué au développement de nouvelles technologies révolutionnaires en génie génétique – grâce à une collaboration entre le labo de Boston et le Laboratoire d’Optique et de Biosciences de l’École Polytechnique. En 2019, j’ai été diplômé d’un doctorat en génie génétique à l’X, en collaboration avec Harvard. Je trouve ça fascinant, de voir comment la science peut aider à guérir des maladies qui étaient incurables auparavant. Je voulais contribuer à cet élan, et en particulier à l’essor des thérapies géniques et cellulaires, en me spécialisant en ingénierie génétique et apprenant d’un des meilleurs labos au monde. Aujourd’hui, je continue la recherche à Harvard en tant que chercheur et je me focalise sur le développement d’outils génétiques plus sûrs, qui pourraient contribuer à l’amélioration de la santé humaine. »

L’évolution du système CRISPR/CAS9 : un petit pas pour la recherche, un grand pas pour l’humanité.

Il existe différents outils qui permettent d’effectuer des modifications génétiques dans les cellules, notamment le système de modification du génome nommée CRISPR-Cas9*, qui depuis 2013 révolutionne l’ingénierie génétique : « CRISPR est originellement un système immunitaire adaptatif des bactéries. Quand nous sommes atteints par un virus pour la deuxième fois, notre organisme a déjà développé des défenses pour qu’il soit éliminé plus rapidement. Les bactéries ont également ce système de mémoire immunologique. » Les chercheuses Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont découvert ce système chez les bactéries ; et d’autres scientifiques – tels que Feng Zhang et George Church– l’ont adapté afin qu’il devienne un outil d’ingénierie génétique utilisable chez les mammifères : « CRISPR-Cas9 permet d’inactiver ou de remplacer un gène d’intérêt dans n’importe quelle cellule ou organisme. Il est efficace, peu cher et facile d’utilisation, d’où sa rapide diffusion auprès de la communauté scientifique et dans l’industrie. »   

« On a passé un seuil qui était jusqu’à maintenant inimaginable. »

Les recherches : Quoi, Qui, Où, Quand, Comment, Combien, Pourquoi ? « Aujourd’hui, on peut faire une, deux ou trois modifications facilement, mais au-delà ça se complique. On a modifié le système CRISPR, de façon à ce qu’il soit très peu toxique pour la cellule et qu’on puisse multiplexer, c’est-à-dire effectuer plusieurs modifications en même temps au sein d’une même cellule. On a réussi à dépasser le record de modifications simultanées qui était de 62, et à en effectuer plusieurs milliers. Jusqu’à 13 mille modifications simultanées sur des cellules cancéreuses, et 2.600 sur des cellules souches. »

A quoi ça sert ? Cela pourrait-être d’une grande utilité pour les thérapies cellulaires : « Ces thérapies sont basées sur des cellules lymphocytes. Des cellules immunitaires permettant de combattre différentes menaces (bactéries, cellules infectées, etc.) Dans le cas des cancers par exemple, les cellules lymphocytes aident à tuer les cellules cancéreuses. Cependant, chez certains patients les lymphocytes ne reconnaissent pas la maladie, qui par conséquent prend de l’ampleur. Des thérapies ont récemment été développées, elles consistent à prendre les lymphocytes du patient malade et à les modifier génétiquement, afin qu’elles puissent combattre la maladie. Ça a été une transformation importante pour soigner certains cancers agressifs – tel que la leucémie lymphoblastique aigue – pour lesquels les traitements ne fonctionnaient pas très bien. Dans certains cas, plus de 80% de patients montraient une rémission totale à l’aide de ces nouvelles thérapies. Seulement, pour obtenir un tel traitement, le patient doit aller à l’hôpital pour qu’on lui prélève certaines de ces cellules immunitaires afin qu’elles soient modifiées et réinjectées. Le traitement est trop personnalisé, et coûte excessivement cher. Pourquoi ne pas prendre les cellules d’un individu sain donné, et les modifier de manière à ce qu’elles soient compatibles universellement ? La problématique est la suivante : cela requiert un nombre de modifications très important, qui n’était pas atteignable jusqu’à maintenant. Notre recherche permettrait justement d’obtenir des outils d’ingénierie génétique beaucoup plus sûrs et moins toxiques, afin d’effectuer le nombre de modifications simultanées nécessaires pour atteindre cet objectif. Avoir des outils utilisables pour adresser ce genre de problèmes, permettrait de réduire drastiquement le coût des traitements contre les cancers. Nous pensons que ces recherches pourraient avoir un impact important dans la santé humaine, raison pour laquelle nous avons déposé deux brevets provisionnels et réfléchissons activement à créer une startup allant dans ce sens. »

Une équipe au complet : « Au cours de mon projet de recherche doctoral, j’avais deux superviseurs : Dr. George Church aux Etats-Unis, qui supervisait directement les manipulations de recherche, et Dr. Hannu Myllykallio en France qui m’aidait sur la conception des projets. Je travaille au sein du George Church Lab avec plusieurs personnes : certaines sont co-auteurs des recherches (Cory J. smith, Khaled Said, Parastoo Khoshakhlagh, Amanda Hornick, Raphael Ferreira, Chun-Ting Wu, Marc Güell, Shilpa Garg, Hannu Myllykallio, George M. Church) et d’autres participent ponctuellement. Dans les grands labos, il y a parfois de la compétition et certains ne veulent pas parler de ce qu’ils font. Notre équipe a toujours été très ouverte, et il est important pour nous de collaborer avec un maximum de personnes. »
 
Le George Church Lab : « C’est un labo technologique, au sein duquel nous développons des outils technologiques translationnels, c’est-à-dire que nous nous concentrons sur des applications qui ont un impact dans la santé humaine et/ou l’industrie. George Church a réussi à émuler un environnement extrêmement entrepreneurial : des dizaines de créations de startups ont eu lieu, et plus de 140 brevets déposés au sein du labo. Il a une influence importante dans le secteur de la génétique, mais aussi entrepreneurial de manière général. Ce que j’apprécie au Church Lab, c’est la place de la créativité et de l’innovation. On émet des hypothèses et on les teste sans avoir à se poser trop de questions. On a une certaine liberté. C’est ce qui nous a permis d’avancer, et d’effectuer autant de modifications sur une même cellule. On est indépendants, donc on gère tout, notamment l’équipe. On apprend par nous-même. »
 
Toujours plus ! : Oscar et son équipe ont entamé d’autres recherches : « Les thérapies cellulaires sont très prometteuses, mais certains patients y réagissent mal car elles sont assez puissantes. On a donc généré un système génétique permettant – au cas où la thérapie cellulaire ferait plus de mal que de bien -d’avoir un genre « d’interrupteur ». Si le patient développe des effets secondaires, on lui injecte une molécule qui détruira les cellules précédemment transplantées afin d’éviter que le traitement thérapeutique ne le tue. On appelle cela le safety switch (interrupteur de sécurité), car il permet de sauver le patient pour qui le traitement devient létal au lieu de thérapeutique. »

Boston : un écosystème entrepreneurial idéal.

 « Il n’y a pas besoin de faire beaucoup de chemin pour avoir accès à tout ce dont nous avons besoin : universités, incubateurs, investisseurs etc. Il y a de la main d’œuvre très fine et talentueuse dans divers domaines. C’est un univers idéal pour innover. Il y a beaucoup d’options pour les startups françaises, mais c’est important de savoir si ça vaut le coup ou pas d’y aller, si on est prêt(e) ou pas. Il ne suffit pas d’avoir une idée et de partir aux USA pour la développer. Il faut pouvoir y vivre, connaitre l’environnement, le marché, les besoins, les opportunités, comprendre la culture. Plusieurs organismes peuvent aider à ça : Le service scientifique et technologique de l’Ambassade de France aux USA, Business France, French Tech Hub, les Chambres de Commerce franco-américaines, les conseillers du commerce extérieur de la France, etc. »

Confession d’un passionné de la recherche

« Quand on est dans la recherche, il y a une phase d’excitation suite à la formulation d’une hypothèse. Souvent, ça ne fonctionne pas et on doit repartir de zéro. Néanmoins, parfois il faut savoir changer notre perspective et saisir des opportunités, c’est-à-dire trouver l’inattendu : c’est la sérendipité. C’est ce qui nous est arrivé : en essayant de multiplier le nombre de modifications génétiques, nous tuions les cellules de manière très efficaces, ce qui était en fait l’opposé de ce que nous essayions de faire. Finalement, nous avons réutilisé cette fonctionnalité pour développer notre « interrupteur de sécurité » pour thérapies cellulaires. Un de nos échecs majeurs s’est donc converti en succès. »

Un chercheur « Créatif » qui n’abandonne jamais : « J’ai une vision assez naïve des choses car mon parcours m’a amené a travaillé quasiment 4 ans dans le monde des affaires, avant de revenir à la recherche. Et justement, j’entretiens ce trait puisque ça me permet d’être plus optimiste, je me dis que rien n’est impossible. Je pense qu’il est important de remettre en question les connaissances qui sont supposément acquises. J’adore supposer qu’on ne sait rien, et émettre des hypothèses basées sur ça. Ça permet d’avoir des idées qui sortent de l’ordinaire. Le conseil à ne surtout pas suivre est de laisser tomber. Surtout dans le cadre de la recherche, il faut persévérer, évaluer les difficultés et savoir s’il est temps à passer à autre chose.  Le plus important est de ne pas avoir peur de l’échec, souvent perçu comme négatif et personnel, ce qui n’est pas le cas. Il faut au contraire l’utiliser comme un tremplin pour les projets suivants. »

Un dernier conseil ? : « Il faut tout faire pour être heureux. Être productif c’est bien, être reconnu aussi, mais c’est important d’être dans un environnement et une équipe où on se sent bien et d’aimer ce qu’on fait. Si j’entreprends quelque chose c’est parce-que ça me rend heureux. » 

*Immunologie : branche de la biologie qui s’occupe de l’étude du système immunitaire.

*CRISPR : Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées).